一、小细胞肺癌：恶性程度高，治疗选择有限
小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，其恶性程度高、预后差，整体5年生存率不到10%。尽管小细胞肺癌对放化疗都比较敏感，但是易耐药和复发，由于缺乏特异性靶点，可选治疗药物极为有限。
目前指南推荐一线优选化疗联合免疫治疗，后续根据复发时间可选择初始化疗方案（复发时间＞6个月），或拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等药物化疗（复发时间≤6个月）。现阶段，广泛期小细胞肺癌患者经积极治疗后，中位总生存期仅1年左右。
二、病例基本情况
患者男性，69岁，2020年10月8日就诊。主诉为小细胞肺癌肝转移，外院肝转移瘤活检及介入治疗后2周。既往史、家族史无特殊；吸烟30余年，每日约1包。查体ECOG PS 1分，左下肺呼吸音低，右肺呼吸音清，双肺未及明显干湿啰音。
PET-CT（2020年10月9日）显示：左肺下叶根部肿物伴代谢增高，考虑恶性，可符合小细胞肺癌，远端伴阻塞性改变；纵隔1R/L、2R/L、3A、4R/L、5、7、8区及左肺门多发淋巴结伴代谢增高，考虑转移；胸椎、腰椎、左侧髂骨、右侧耻骨、右侧坐骨、左侧股骨等多发骨代谢增高灶，考虑转移；肝脏右前叶肿物伴代谢增高，肿物内及周边新见碘油沉积，考虑肝转移介入治疗后改变、肿瘤残存不除外，余肝脏多发稍低密度结节考虑转移。
病理会诊（2020年10月10日，介入引导下穿刺-肝部）提示：肝组织中见恶性肿瘤浸润，结合免疫组化结果符合小细胞癌，考虑转移。免疫组化结果显示AE1/AE3(2+)、CD56(2+)、ChrA(灶+)、Syno(1+)、TTF-1(-)、CK19(1+)、Ki-67(+90%)。基因检测提示对免疫药物敏感度中等。
诊断：左肺癌（小细胞癌 广泛期 Ⅳ期）肝转移、骨转移。
三、多线治疗经过
一线治疗：2020年10月14日患者开始接受度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂方案化疗，同时联合唑来膦酸治疗，每3周1次，每2周期复查，肿瘤持续缩小，6周期后肿瘤疗效评价PR，治疗期间出现I级乏力、I级恶心、I级血小板下降、I级脱发及II级贫血，对症处理后稍缓解。
由于患者全身肿瘤控制稳定，建议行局部放疗，但患者拒绝，同时考虑患者较抗拒化疗，故2021年3月开始，患者接受免疫联合靶向药物维持治疗（度伐利尤单抗+安罗替尼），并继续定期输注唑来膦酸，每3周1次，每2周期复查；治疗期间左肺肿瘤缓慢增长，6周期后复查CT疗效评价PD。
二线治疗：2021年9月，二线治疗方案调整为度伐利尤单抗+白蛋白紫杉醇，唑来膦酸定期治疗，每3周1次，每2周期复查，肿瘤逐渐缩小，但4周期后肿瘤再次增长，并新出现左肺下叶簇状结节，考虑转移，此外纵隔淋巴结较前增大。治疗期间患者出现I级恶心、I级呕吐、I级脱发、I级转氨酶升高、I级贫血、II级白细胞下降，对症处理后好转。
三线治疗：2022年3月，三线化疗调整为伊立替康，免疫药物未调整（度伐利尤单抗+伊立替康，唑来膦酸定期治疗），每3周1次，每2周期复查。2周期后肿瘤SD，4周期后肿瘤PD，左肺肿瘤、纵隔淋巴结及肺门淋巴结进展。治疗期间患者出现I级恶心，对症处理后好转。
四线治疗：患者既往多程治疗后再次进展，2022年7月15日四线治疗调整了免疫药物和化疗药物，改为卡度尼利单抗（商品名开坦尼）联合替吉奥口服化疗，每3周1次，每2周期复查。2周期及4周期后左肺肿瘤及转移淋巴结明显缩小，肝转移始终稳定，疗效评价PR；治疗期间患者出现I级恶心和I级手足综合征，余无明显不适。
肿瘤标志物方面，患者初诊时NSE明显高于正常，经过一线治疗后NSE维持较低水平，三线治疗后肿瘤进展，NSE再次升至高水平，经双抗免疫联合口服化疗后，NSE显著下降。
四、各线治疗与疗效一览
| 治疗线数 | 治疗时间 | 治疗方案 | 最佳疗效评价 | PFS |
|---|---|---|---|---|
| 一线治疗 | 2020.10—2021.02 | 依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗 | PR | 12个月 |
| 一线维持 | 2021.03—2021.08 | 安罗替尼+度伐利尤单抗 | SD | 6个月 |
| 二线治疗 | 2021.09—2022.02 | 白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗 | PR | 6个月 |
| 三线治疗 | 2022.03—2022.06 | 伊立替康+度伐利尤单抗 | SD | 4个月 |
| 四线治疗 | 2022.07至今 | 卡度尼利单抗+替吉奥 | PR | 5个月 |
五、专家点评
本例治疗案例由病例点评专家袁芃教授、病例分享专家王雪教授共同讨论。患者初诊即为广泛期小细胞肺癌，伴有肝转移和骨转移，肝脏转移瘤于外院行介入治疗，之后接受全身药物治疗。一线予以度伐利尤单抗联合卡铂和依托泊苷方案治疗，之后予以免疫联合安罗替尼维持治疗，一线总PFS达12个月。
目前指南推荐广泛期小细胞肺癌一线优选免疫联合化疗。IMpower133研究中，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷联合治疗的中位总生存期（OS）为12.3个月，较单纯化疗有所延长（10.3个月），两组无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月（P=0.02）。CASPIAN研究中，度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂的中位OS显著优于化疗组（13个月 vs 10.3个月），死亡风险降低27%；2021年更新的3年OS结果显示，免疫联合组与单纯化疗组的中位OS分别为12.9个月和10.5个月，2年OS率为22.9%和13.9%，3年OS率17.6%和5.8%。
本例患者经一线治疗后评价PR，全身肿瘤控制稳定，可考虑行胸部放疗，但患者拒绝，故后续继续全身药物治疗。后线的化疗依次予以了白蛋白紫杉醇和伊立替康，中位PFS分别为6个月和4个月，之后肿瘤再次进展，此时已无标准治疗方案，结合患者既往基因检测结果对免疫治疗中度敏感，故再次尝试免疫治疗，选择了联合卡度尼利单抗的治疗方案，2周期后肿瘤明显缩小，之后肿瘤持续控制稳定。
卡度尼利单抗为我国自主研发的首款双特异性抗体药物，也是全球第一个获批上市的PD-1联合CTLA-4的双抗药物，可同时靶向PD-1和CTLA-4，较PD-1单抗和CTLA-4单抗两种免疫检查点抑制剂联合使用毒性显著降低，目前获批的适应证为既往接受过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。而本例患者为一例小细胞肺癌多线治疗后的患者，既往曾使用过PD-L1单抗治疗时间较长，更换卡度尼利单抗免疫治疗后肿瘤再次明显缩小，这提示卡度尼利单抗这种双特异性抗体，可能在多种实体瘤中均具有较强的抗肿瘤活性。本例患者从最初就诊至今，已获得26个月的生存，较广泛期小细胞肺癌的中位生存（约12个月）显著延长。
近年，我国抗肿瘤药物研发蓬勃发展，大量创新药物进入临床试验和临床应用，免疫治疗也取得了突飞猛进的发展，相信随着更多双抗等药物的研发，更多的肿瘤患者将获得高质量的长期生存。
六、参考文献
[1] Horn L, Mansfield AS, Szcz?sna A, et al. First-Line atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.
[2] Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
[3] Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.
七、给读者的提示
本文为一例晚期小细胞肺癌多线治疗的专业综述整理，属于治疗案例分享，不能替代诊疗意见。对于多线治疗后进展的患者，是否更换免疫药物、是否选择双特异性抗体，需要由主治医生结合既往用药、免疫治疗敏感度与全身状况综合判断，患者不宜自行决定用药方案。
